Filogenetik olarak, serotonerjik sistem beyindeki en eski verici sistemlerinden biridir. Çoğu kortikal ve subkortikal yapının karmaşık ve yaygın düzineden fazla reseptör alt tipi ile birleştirerek, serotoninin birçok farklı psikopatolojik koşulla ilişkisini açıklayan çeşitli sinyalleşme fırsatları ve fonksiyonel roller vardır. Serotonerjik sistemin duygudurum bozuklukları ve intihar davranışı yatkınlığındaki rolü bu yazıda gözden geçirilmiştir. Serotonerjik sistem üzerindeki etkiler, birçok ilaç türünün antidepresan etkisinin altındadır ve ruh hali bozukluklarının nörobiyolojik bir modeline entegre edilmelidir.

Serotonin, 1948’de, kan pıhtılaşması sırasında trombositlerden salınan bir serum tonik faktörü ilk olarak izole edildi, saflaştırıldı ve Rapport, Green ve Page tarafından serotonin adı verilen bir monoamin olarak tanımlandı (Rapport ve ark. 1948). Serotoninin daha sonra enteramin ile aynı olduğu, ince bağırsakta bulunan bir amin olduğu ve daha sonra en yüksek serotonin konsantrasyonlarının beyin sapında olduğu ve beyin boyunca daha az konsantrasyonların bulunduğu bulundu. Bağırsak motilitesinde ve trombosit agregasyonunda rol oynamanın yanı sıra serotoninin gerçekten bir nörotransmitter olduğu anlaşıldı.

1969’da birçok araştırmacı indoleamin depresyon hipotezini önerdi (Coppen 1969; Lapin ve Oxenkrug 1969; Coppen ve ark. 1972; Charney ve ark. 1981; Meltzer ve Lowy 1987). Bu hipotez, depresyon veya maniye karşı savunmasızlığın, daha az serotonin salımına veya daha az serotonin reseptörlerine veya bozulmuş serotonin reseptör aracılı sinyal iletimine atfedilebilen azalmış serotonerjik aktiviteye bağlı olduğunu düşündürmekte. Son 30 yılda, serotonerjik sistem üzerinde yapılan çeşitli çalışmalar, majör depresyondaki rolünü pekiştirmiş ve intihar davranışı, dürtüsel saldırganlık, yeme bozuklukları, obsesif-kompulsif bozukluk, anksiyete bozuklukları ve alkolizm ile ek ilişkiler tanımlamıştır. Serotonerjik sistem ayrıca uyku, iştah, sirkadiyen ritim ve bilişsel işlev gibi çeşitli temel biyolojik işlevlerin düzenlenmesinde rol oynar.

Serotonerjik Sistem Nöroanotomisi
İnsan beynindeki serotonerjik sistemin nöroanatomisi Törk (1990) tarafından tanımlanmıştır. En büyük çekirdek olan dorsal raphe, kullanılan histolojik yöntemlere bağlı olarak beş veya altı alt gruba ayrılır. Beynin tüm bölgelerine yansıyan median raphe çekirdeği de dahil olmak üzere başka büyük çekirdekler vardır. İki büyük yükselen sistem tarif edilmektedir. Birincisi, en çok sayıda olan ince aksonları içerir, fusiform şekilli ve bazen D lifleri olarak bilinen varislere sahiptir. İkinci sistem, M elyaf olarak bilinen daha az varisliğe sahip daha kalın elyaflara sahiptir. Büyük, yuvarlak veya oval varisleri olan çok ince lifler de vardır. M elyafı ve D elyafı çift bir innervasyon sistemi sağlar ve M elyaf sistemi korteksteki hedef nöronları saran sepet aksonları içerir. Kortikal ve subkortikal hedef bölgelerin serotonerjik sistemi tarafından yapılan bu kapsamlı innervasyon sistemi, serotonerjik sistemin birçok beyin fonksiyonunu etkilemesine izin verir ve serotoninin çok çeşitli beyin fonksiyonlarını nasıl etkileyebileceğini açıklamak için anatomik bir temel sağlar.

Aynı zamanda, birçok psikiyatrik bozuklukta serotonerjik sistem için belirlenen rol için anatomik bir temel sağlar. Raphe çekirdeklerinde, serotonerjik nöronların alt gruplarında, P maddesi ve tirotropin salgılatıcı hormon da dahil olmak üzere yardımcı vericiler veya peptitler bulunur. P maddesinin antagonistlerinin antidepresan özelliklere sahip olabileceğine dair son kanıtlar göz önüne alındığında, P maddesinin serotonerjik sistemdeki rolü özellikle ilgi çekicidir (Kramer ve ark. 1998).

Serotonin Reseptör Alt Bölümleri
Serotonerjik sistem bir düzineden fazla serotonin reseptör alt tipine sahiptir (Saudou ve Hen 1994). Bu reseptör alt tiplerinin sınıflandırılmasının temeli, genetik, reseptörlerin bağlandığı transdüktör ve farmakolojik özellikler dahil olmak üzere bir dizi kritere bağlıdır. Bu reseptör alt tiplerinin hepsi beyinde fizyolojik rolleri tanımlamamıştır ve tüm reseptör alt tipleri için seçici agonistler ve antagonistler tanımlanmamıştır. Bununla birlikte, tek bir verici için çok sayıda alıcı alt tipinin varlığı, aynı nörotransmitterin farklı nöronlar ve aynı nöronun farklı kısımları üzerinde çok farklı etkiler üretebilmesi için çok çeşitli sinyalizasyona izin verir. Bu reseptörlerin çeşitli alt tiplerinin tartışılması bu yazının kapsamı dışındadır, ancak özellikle depresyon ve intihar patogenezinde rol alan reseptör alt tipleri tartışılmaktadır.

5-HT1A Reseptörleri
5-HT1A reseptörünün, 5-HT1A agonistlerinin anksiyolitik ve antidepresan özelliklere sahip olabileceğine dair kanıtlara dayalı olarak depresyon ve anksiyetede bir rolü olduğu varsayılmıştır (Baldwin ve Rudge 1995). 5-HT1A reseptörleri, serotonerjik nöronların soma ve dendritlerinde otoreptörler olarak bulunur (Sotelo ve ark. 1990); oysa bunlar, serotonin sisteminin terminal alanlarında, korteks ve subkortikal bölgelerdeki hedef nöronlar üzerinde büyük ölçüde postsinaptik reseptörlerdir (Pazos ve ark. 1987). Böylece, 5-HT1A otoreseptörlerinin fonksiyonunun azalması serotonin iletiminin artmasına neden olur; oysa hedef nöronlarda azalan fonksiyon, 5-HT1A aracılı nörotransmisyon etkilerinin azalmasına neden olacaktır (Blier ve ark. 1990). Bu, antidepresanların ve obsesif kompulsif bozukluk için etkili ilaçların etkisi ile ilgili bir takım hipotezlere yol açmıştır. Blier ve meslektaşları, antidepresanlarla yapılan kronik tedavinin, somatodendritik 5-HT1A otorekeptörünün elektrofizyolojik yanıtında bir azalma ürettiğini ve hipokampusta 5-HT1A reseptör yanıtlarında bir azalma olmadığını bildirmiştir (Blier ve ark. 1990). Autoreceptor’ın aşamalı duyarsızlaştırılmasının serotonin aktivitesinde kademeli bir artışa yol açmasını ve böylece bir antidepresan etkiye aracılık etmesini önerirler. Otoradyografi çalışmaları, somatodendritik otorekeptörlerin regülasyonunun olabileceğini ve kronik antidepresan uygulaması olan hipokampal postsinaptik 5-HT1A reseptörleri üzerinde herhangi bir etkisinin olmadığını göstermiştir.

İlginç bir şekilde, elektrokonvülsif şok (EKG), hipokampüsün bazı bölümlerinde 5-HT1A reseptörlerinde bir artış üretir (Hayakawa ve ark. 1994) ve böylece bir antidepresan etkiye aracılık edebilir. Orbital prefrontal korteksteki 5-HT1A reseptör yanıtlarının, kemirgenlerde uzun süreli uygulama ile seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI’lar) tarafından azaltıldığı bildirilmiştir ve Blier ve arkadaşları, bunun SSRI’ların terapötik etkisinin altında yatan etki mekanizması olduğunu ileri sürmüşlerdir.

5-HT1B Reseptörleri
5-HT1B reseptörünün, fareler üzerinde yapılan deneylerde tüm bu davranışlarda bir artış gözlemlenmesine dayalı olarak, dürtüsel-saldırgan ve cinsel davranışların, kokain alımının ve alkol alımının düzenlenmesinde rol oynadığı bildirilmektedir (1994; Ramboz ve diğerleri 1996; Rocha ve diğerleri 1997). İnsanlarda 5-HT1B reseptörlerinin çok az çalışması yapılmıştır ve bu reseptör tipini etkileyen terapötik araçların geliştirilmesi devam etmektedir. 5-HT1B reseptörü, 5-HT1D reseptörü ile çok yakından ilgilidir. 5-HT1D reseptör agonistleri migren tedavisinde başarıyla kullanılmıştır (Perry ve Markham 1998). Bir 5-HT1D agonisti olan Sumatriptan, muhtemelen serotonin sinir terminallerinde 5-HT1D otorekeptörlerini aktive ederek serotonin salınımını azaltır ve bu da antimegrajik etkisini açıklayabilir. 5-HT1D reseptörleri, hem sinir terminalleri düzeyinde hem de serotonin nöronlarının somalarındaki otoreptörler olarak işlev görür. 5-HT1A otoreseptör antagonistleri olan pindolol gibi ilaçlar için antidepresan etkilerin arttırılması veya hızlandırılması önerilmektedir. 5-HT1D antagonistleri, antidepresan etkisinin bir başka potansiyel arttırıcı sınıfıdır.

5-HT2A Reseptörleri
Majör depresyonun patogenezinde 5-HT2A reseptörü için bir rol önerilmiştir. Bazı çalışmalar, trisiklik antidepresanların sıçan serebral korteksindeki 5-HT2A reseptörlerinin sayısını aşağı regüle edebileceğini ve kemirgenlerdeki bir EKG seyrinin 5-HT2A reseptörlerinin sayısını arttırdığı bildirilmiştir. EKG’sinin bu etkisi, beyindeki 5-HT2A reseptör aracılı sinyalin arttırılması için bir mekanizma olabilir ve bu nedenle elektrokonvülsif tedavinin antidepresan etkisinin bir mekanizması olarak önerilmiştir (Mann 1998a). Bu etkinin aslında insan beyninde olup olmadığı bilinmemektedir ve pozitron emisyon tomografisi (PET) veya tek foton emisyonlu bilgisayar tomografisi (SPECT) gibi teknikleri kullanarak nöroreseptör çalışmalarının yapılmasını beklemek zorunda kalacağız.

Bazı çalışmalarda, majör depresyonu olan bireylerin trombositlerinde daha yüksek seviyelerde 5-HT2A reseptörleri bildirilmiştir (bir inceleme için Mann 1998b’ye bakınız). Bu nedenle, artan sayıda 5-HT2A reseptörü ve intihar davranışı arasında bir ilişki vardır, ancak reseptör sayısındaki artışın etkileri belirsizdir. Serotonerjik sistemin kemirgenlerde lezyonlanması, 5-HT2A reseptörlerinin tutarlı bir şekilde yukarı regülasyonunu üretmez ve bu nedenle, bu tür reseptörlerin sayısının artmasının serotonin salınımını yansıttığı kesin değildir. Grubumuz (Mann ve ark. 1992b), artan trombosit 5-HT2A reseptörlerinin aslında intihar davranışı öyküsü olan depresif hastaların trombositlerinde azalmış sinyal transdüksiyonu ile ilişkili olduğunu bulmuştur. Dolayısıyla, intiharların prefrontal korteksindeki artan 5-HT2A reseptörlerinin sayısının, aslında, sinyal iletiminin bozulması ile dengelenip dengelenmediğinin veya belki de reseptörden aşağı akıştaki sinyal iletim kusurlarına ikincil olup olmadığının belirlenmesi gerekmektedir.

5-HT3 Reseptörleri
Gaddum ve Picarelli (1957) tarafından başlangıçta “M” reseptörleri olarak tanımlanan 5-HT3 reseptör alt grubu, birçok periferik dokuda bulunur. CNS içinde bu alt popülasyonun, sıçan striatal dilimlerinden dopamin salınımını (Costall ve arkadaşları 1987; Bladina ve arkadaşları 1988) ve asetilkolin salınımını düzenlediği gösterilmiştir. Ondansetron gibi 5-HT3 antagonistleri, kemoterapi ile ilişkili bulantıyı kontrol etmede değerlidir (Cubeddu ve ark. 1990) ve 5-HT3 reseptör popülasyonu, traktus solitariusun çekirdeği ve beyin sapındaki emetik merkez ile ilişkili olarak konsantre edilmiştir. . 5-HT3 reseptörleri, bir iyon kanalı bağlanmış reseptör olmaları bakımından diğer serotonin reseptörlerinden ayırt edilir (Costall 1993). Ön çalışmalar, bu reseptör popülasyonunu duygudurum bozuklukları veya intihar davranışı ile ilişkilendirmemiştir.